Phương pháp bán tổng hợp Carbocistein từ L-Cystein hydroclorid monohydrat

Thuốc chứa carbocistein
Hình ảnh: Thuốc chứa carbocistein

Đại cương về Carbocisteine

Carbocisteine là một thuốc hay dùng trong các bệnh về đường hô hấp, với vai trò làm tiêu nhầy. Thuốc hữu ích cho những người mắc các bệnh đường hô hấp trong thời gian dài như bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Carbocisteine hoạt động bằng cách làm cho chất nhầy (đờm) ít dày và dính hơn, và do đó giúp dễ ho ra hơn. Thuốc làm loãng đàm bằng cách cắt đứt cầu nối disulfures liên kết chéo các chuỗi peptide của mucin, yếu tố làm tăng độ nhớt của dịch tiết. Tính chất này làm giảm độ quánh của chất nhầy, làm thay đổi độ đặc của đàm và giúp khạc đàm dễ dàng.

Công thức cấu tạo của carbocistein:

Công thức cấu tạo của carbocistein
Công thức cấu tạo của carbocistein

Tên khoa học: (R)-2-amino-3-(carboxymethylthio) propanoic acid.

Công thức phân tử: C5H9NO4S.

Khối lượng phân tử: 179,19 g/mol.

Người ta có thể bán tổng hợp carbocistein từ L- cystein hydroclorid monohydrat.

Bán tổng hợp carbocistein từ L- cystein hydroclorid monohydrat

Nguyên lí phản ứng:

Phản ứng S – alkyl hóa:

Phản ứng tạo carbocistein
Phản ứng tạo carbocistein

Đặc điểm thành phẩm:

Carbocistein (acid 2R- 2- amino – 3 – carboxymethylsulfanylpropanoic, S – carboxymethyl – L – cystein, L – carbocistein, carbocystein, CMC) là bột tinh thể màu trắng hoặc gần trắng, thực tế không tan trong alcol; rất ít tan trong nước, tan trong các dung dịch acid loãng hoặc kiềm.

Nhiệt độ nóng chảy: 202 – 206 độ C; pH 2,8 – 3,0; [α]20D= -32,5 đến -35,5 với c= 10% trong dung dịch nước pH 6,3.

Nguyên phụ liệu:

  • L- cystein hydroclorid monohydrat: 10,0 g
  • Acid monocloroacetic MCA: 6,0 g
  • Natri hydroxyd NaOH: 10,0 g
  • Acid hydrocloric HCl 35 – 37%: 25 mL
  • Nước cất vừa đủ.

Dụng cụ, thiết bị:

  • Bình cầu 3 cổ dung tích 250 mL
  • Cốc có mỏ 250 mL
  • Máy khuấy từ hoặc cơ
  • Bộ dụng cụ lọc Buchner
  • Bơm Nito
  • Nhiệt kế
  • Bình nhỏ giọt
  • ống đong dung tích 150 mL
  • Đĩa petri
  • Tủ sấy

Sơ đồ quy trình tổng hợp

Sơ đồ quy trình tổng hợp carbocistein
Sơ đồ quy trình tổng hợp carbocistein

Mô tả quy trình:

  • Chuẩn bị hỗn hợp gồm: 10,0 g L- cystein hydroclorid monohydrat, 6,0 g acid monocloracetic và 15,0 mL nước cất, cho vào bình cầu 3 cổ dung tích 250 mL. Sục đều khí nito vào khối phản ứng, khuấy tan. Sau đó làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước đá, nhiệt độ hỗn hợp phản ứng khoảng 0-5 độ C.
  • Nhỏ từ từ dung dịch NaOH 5M đến khi pH dung dịch đạt 9, luôn duy trì khuấy và sục nito trong suốt quá trình nhỏ giọt, nhiệt độ được kiểm soát luôn dưới 50 độ C.
  • Bỏ sục khí nito, dừng làm lạnh, tiếp tục khuấy trong 30 phút. Dùng dung dịch HCl 4 M để điều chỉnh pH của khối phản ứng về 6, lọc loại cystin nếu có.
  • Tiếp tục điều chỉnh pH của khối phản ứng (dịch lọc) về 2,5. Để kết tinh/ kết tủa qua đêm. Sau đó, lọc và rửa tủa 3 lần với nước cất để thu được sản phẩm là carbocistein thô.
  • Phân tán carbocistein thô vào khoảng 20 mL nước cất, cho thêm NaOH 5M để hòa tan tủa hoàn toàn (pH ~ 9).
  • Lọc lấy dịch trong, điều chỉnh pH của dịch lọc bằng dung dịch HCl 2M về pH 2,5. Carbocistein sẽ kết tủa (hoặc kết tủa và kết tinh đồng thời). để lắng, lọc, rửa tủa bằng nước cất đến khi âm tính với clorid. Sấy khô sản phẩm ở 70 độ C, cân và tính hiệu suất.
  • Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm đạt 200- 202 độ C.

Tính hiệu suất của quá trình bán tổng hợp:

  • Số mol L- cystein hydroclorid monohydrat = 0,057 mol
  • Số mol acid monocloroacetic = 0,063 mol
  • Số mol carbocystein lý thuyết = 0,057 mol
  • Khối lượng carbocystein lý thuyết = 0,057 * 179,19 = 10,21 g
  • Hiệu suất H= mcân/10,21 *100%

Một số lưu ý trong quá trình bán tổng hợp carbocystein

Khi cho hỗn hợp gồm L- cystein hydroclorid monohydrat, acid monocloracetic và nước cất vào bình cầu 3 cổ dung tích 250 mL rồi tiến hành phản ứng, ngoài quá trình S- alkyl hóa tạo sản phẩm carbocistein, còn có thể xảy ra phản ứng OXH nhóm -SH với O2 không khí, tạo liên kết cầu disulfid S-S, dẫn tới việc lẫn tạp cystin.

Vai trò của NaOH 5M: nhóm -OH lấy hydro của -SH, tạo S-, tấn công vào -Cl.

Ở pH 2,5 ~ 2,8, tạp cystin tan tốt hơn, do vậy việc loại tạp cystin càng tốt hơn nữa.

Khi phân tán carbocistein thô vào nước cất và hòa tan tủa hoàn toàn (pH ~ 9) bằng NaOH 5M rồi lọc lấy dịch trong, giai đoạn này giúp loại các tạp không tan, ví dụ như kim loại nặng, do ClCH2COOH hay nhiễm kim loại nặng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp

Tỷ lệ mol acid monocloracetic (MCA) và L – cystein. HCl. H20

Tỷ lệ mol MCA: LCHM= 1,1 cho hiệu suất cao nhất, khi tăng tỷ lệ hiệu suất gần như không đổi.

Nhiệt độ phản ứng

Với tỷ lệ số mol MCA: L-CHM= 1,1, nhiệt độ hầu như không ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng trong khoảng 0-35°C (có thể thực hiện phản ứng ở nhiệt độ phòng), khi nhiệt độ tăng trên 45°C, hiệu suất phản ứng giảm mạnh.

Nồng độ NaOH

Có thể thay dung dịch NaOH 5M bằng dung dịch NaOH 7,5M để giảm thể tích khối phản ứng mà không ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng, khi tăng nồng độ NaOH lên cao hơn, hiệu suất phản ứng giảm.

An toàn lao động

  • Natri hydroxyd gây ăn da.
  • Acid monocloracetic kích ứng da, gây bỏng, mức độ mạnh hơn acid acetic.
  • HCl đặc gây kích ứng niêm mạc, bỏng.

Tài liệu tham khảo

Sách thực tập kĩ thuật sản xuất dược phẩm (Trường Đại học Dược Hà Nội, bộ môn công nghiệp dược)

Luận văn nghiên cứu quy trình bán tổng hợp carbocystein quy mô 1,0 kg/mẻ – Dương Văn Khoa)

Ngày viết:
Dược sĩ Phạm Chiến là sinh viên K71 trường Đại Học Dược Hà Nội. Anh theo học chuyên ngành Công nghiệp dược. Đam mê của anh là có thể xây dựng và tối ưu các công thức bào chế để đem lại hiệu quả sản phẩm cao nhất tới người dùng.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây