Cross carmelose là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

0
38
Natri croscarmellose
Natri croscarmellose

Tên gọi tại một số quốc gia

Anh: Croscarmelose sodium

Nhật bản: Croscarmelose sodium

Mỹ: Croscarmelose sodium

Châu Âu: Croscarmelose sodium

Một số tên thương mại

Ngoài tên riêng tại một số quốc gia, Natri Croscarmelose còn có các tên thương mại khác do nhà sản xuất đặt cho nó như: Ac-Di-Sol; carmellosum natricum conexum; crosslinked carboxymethylcellulose sodium; Explocel; modified cellulose gum; Nymcel ZSX; Pharmacel XL; Primellose; Solutab và Vivasol.

Tên hóa học

Cellulose, carboxymethyl ether.

Công thức và khối lượng phân tử

Croscarmelose Natri là một polymer liên kết chéo của Natri carboxymethyl cellulose.

Cảm quan

Natri Croscarmelose là chất bột trắng hoặc trắng xám, không mùi.

Các tính chất đặc trưng

Độ acid/ bazơ: pH= 5.0–7.0 trong hệ phân tán với nước.

Chỉ số liên kết: 0.0456

Chỉ số gẫy giòn: 0.1000

Khối lượng riêng (chưa nén): 0.529 g/cm3 (với Ac-Di-Sol)

Khối lượng riêng (sau nén): 0.819 g/cm3 (với Ac-Di-Sol)

Khối lượng riêng (thực): 1.543 g/cm3 (với Ac-Di-Sol)

Phổ hồng ngoại:

Phổ hồng ngoại của Natri croscarmelose
Phổ hồng ngoại của Natri croscarmelose

Phân bố kích thước tiểu phân: không quá 2% không đi qua rây #200 (73.7 mm) mesh và không nhiều hơn 10% không đi qua rây #325 (44.5 mm) mesh.

Độ tan: không tan trong nước, mặc dù Natri Croscarmelose trương nở rất nhanh đến 4- 8 lần so với thể tích ban đầu trong nước. Thực tế không tan trong aceton, ethanol và toluene.

Diện tích bề mặt riêng: 0.81–0.83 m2 /g

Chức năng trong dược phẩm

Làm tá dược rã trong viên nang và viên nén

Các ứng dụng trong xây dựng công thức và kỹ thuật bào chế

Natri Croscarmelose được sử dụng trong các công thức thuốc đường uống như là tá dược siêu rã cho thuốc nang cứng, viên nén và hạt.

Trong xây dựng công thức viên nén, Natri Croscarmelose được sử dụng trong cả phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt ướt. Khi được sử dụng trong tạo hạt ướt, Natri Croscarmelose nên được thêm vào cả lúc tạo hạt và lúc dập viên với vai trò là rã trong và rã ngoài tương ứng để khả năng trương nở và xốp của tá dược tạo ra là tối ưu và tốt nhất. Natri Croscarmelose tại nồng độ lên đến 5% (kl/kl) có thể được sử dụng là tá dược rã cho viên nén, mặc dù thông thường 2% (kl/kl) trong viên nén với phương pháp dập thẳng và 3% với viên nén sản xuất theo phương pháp tạo hạt ướt.

Nồng độ sử dụng trong công thức viên nén và viên nang của Natri Croscarmelose:

Vai trò Nồng độ (%)
Tá dược siêu rã trong nang cứng 10–25
Tá dược siêu rã trong viên nén 0.5–5.0

Cơ chế rã của Natri Croscarmelose

Natri Croscarmelose rã theo cả 2 cơ chế là trương nở và vi mao quản. Trong môi trường, Natri Croscarmelose có thể trương nở từ 4- 8 lần trong ít hơn 10 giây. Natri Croscarmelose trương nở theo hai hướng.

Các tiêu chuẩn dược điển

Các tiêu chuẩn Dược điển Nhật XV Dược điển châu Âu 6.5 Dược điển Mỹ 32-NF 27
Định tính + + +
Các tính chất + + +
pH (1% kl/tt trong nước) 5.0–7.0 5.0–7.0 5.0–7.0
Mất khối lượng do làm khô =< 10% =< 10% =< 10%
Kim loại nặng =< 10 ppm =< 20 ppm =< 0.001%
NaCl và Na glyconate =< 0.5% =< 0.5% =< 0.5%
Tro sulfate 14.0–28.0%
Tồn dư sau đốt 14.0–28.0% 14.0–28.0%
Mức độ thay thế 0.60–0.85 0.60–0.85 0.60–0.85
Nồng độ của nguyên liệu tan trong nước 1.0–10% =< 10% =< 10%
Thể tích lắng 10.0–30.0 mL 10.0–30.0 mL 10.0–30.0 m
Nhiễm vi sinh vật + +
Vi khuẩn hiếu khí 103 cfu/g 103 cfu/g
Nấm 102 cfu/g 102 cfu/g

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Croscarmellose là  một nguyên liệu hút ẩm nhưng tương đối ổn định. Một công thức viên nén được pha chế bằng phương pháp dập thẳng với tá dược rã là Natri Croscarmellose không thấy sự khác biệt về độ hòa tan sau 14 tháng bảo quản tại nhiệt độ 30ᵒC.

Natri Croscarmellose nên được bảo quản trong thùng chứa kín trong môi trường mát và khô.

Bột Natri croscarmelose
Bột Natri croscarmelose

Tính tương hợp

Hiệu quả của các tá dược siêu rã như Natri Croscarmellose có thể bị giảm một ít trong các công thức viên nén được pha chế theo quy trình dập thẳng hoặc tạo hạt ướt cái chứa đựng các tá dược hút ẩm như sorbitol.

Natri Croscarmellose cũng tương kỵ với các acid mạnh hoặc các mối tan của sắt và các nguyên liệu khác như nhôm, thủy ngân và kẽm.

Phương pháp sản xuất

Các cellulose kiểm được sản xuất bằng cách làm ướt cellulose từ bột gỗ hoặc các sợi bông trong dung dịch natri hydroxyd. Các cellulose kiềm này sau đó được phản ứng với monochloroacetate Natri để tạo thành Natri carboxymethylcellulose. Sau khi phản ứng được hoàn thành và tất cả NaOH được sử dụng, một lượng natri monochloroacetate thừa thủy phân thành acid glycolic. Acid glycolic làm biến đổi 1 lượng nhỏ các nhóm carboxymethyl thành các acid tự do và xúc tác phản ứng hình thành các liên kết chéo để tạo ra Natri Croscarmelose. Sau đó, Natri Croscarmelose được chiết tách với cồn thấp độ và NaCl hoặc Natri glyconate dư được loại bỏ. Sau tinh chế, Natri Croscarmelose đạt độ tinh khiết hơn 99.5% là đạt tiêu chuẩn. Natri Croscarmelose có thể được xay nghiền để phá vỡ các sợi polyme thành các chuỗi ngắn hơn và do đó cải thiện được độ trơn chảy.

Độ an toàn

Natri Croscarmelose được sử dụng chính như làm tá dược siêu rã trong các công thức dược phẩm đường uống và được coi là tá dược an toàn, không gây kích ứng quan trọng. Tuy nhiên, sự sử dụng đường uống của lượng lớn các Natri Croscarmelose có thể có gây tác dụng nhuận tràng.

Ở một số nước như nước Anh, Natri Croscarmelose cũng được chấp thuận cho sử dụng trong thực phẩm chức năng.

Tổ chức y tế thế giới không cụ thể lượng hấp thụ chấp nhận hàng ngày cho các chất liên quan đến Natri carboxymethylcellulose, được sử dụng như phụ gia thực phẩm bởi vì mức độ cần thiết để đạt được tác dụng mong muốn không được cân nhắc đầy đủ để gây nguy hại đến sức khỏe.

Các biện pháp trong quá trình pha chế

Tuần theo các hướng dẫn thông thường thích hợp tùy từng trường hợp và số lượng nguyên liệu sử dụng. Natri Croscarmelose có thể gây kích ứng với mắt, do đó các đồ bảo hộ mắt nên được khuyến cáo sử dụng.

Một số thí nghiệm sử dụng Natri Croscarmelose trong bào chế

Một nghiên cứ về Natri croscarmellose
Một nghiên cứ về Natri croscarmellose

Tên nghiên cứu: ảnh hưởng của các phương pháp phối hợp các tá dược rã đến các tính chất của viên nén sản xuất theo phương pháp tạo hạt ướt trong thiết bị tầng sôi.

Tác giả: I Khattab 1A MenonA Sakr

Thiết kế thí nghiệm: thí nghiệm này bao gồm đầy đủ các nhân tố được áp dụng để nghiên cứu ảnh hưởng các phương pháp phối hợp các tá dược rã và nồng độ của chúng sử dụng trong sản xuất viên nén Paracetamol theo phương pháp tạo hạt ướt bằng phương phun sấy. Các tá dược siêu rã sử dụng như Natri Croscarmelose, Natri starch glycolate, or crospovidone được phối hợp tách biệt làm tá dược rã trong, rã ngoài hoặc được sử dụng bằng nhau ở cả 2 hai giai đoạn này.

Kết quả: kết quả được phân tích bằng phương trình bậc 2 tổng quát và các bề mặt đáp ứng được tạo thành. Trong quá trình kiểm tra các kết quả cho các nghiên cứu hòa tan , mô hình phối hợp tạo ra tốc độ hòa tan nhanh hơn là phương pháp chỉ có tá dược rã ngoài, cái này lại vượt trội hơn phương pháp chỉ dùng rã trong. Những kết quả là tương ứng với các nghiên cứu về khả năng rã, trong các thí nghiệm trước, mô hình phối hợp tạo ra ức chế thời thời gian rã ít nhất cho tất cả các tá dược rã. Độ cứng của viên nén không bị ảnh hưởng bởi việc phối hợp các nồng độ của các tá dược rã. Các tác động tương tác chính như loại, phương pháp phối hợp và phần trăm các tá dược rã sử dụng là đáng kể (P< 0.05) với thời gian rã và phần trăm giải phóng trong 15 phút. Natri Croscarmelose ức chế ít nhất, trong khi crosspovidon có thời gian rã dài hơn đáng kể (p< 0.05). Các công thức chứa crosspovidon không đạt được các yêu cầu của tài liệu chính thức ( USP XXII) yêu cầu về 80% trong 30 phút thử độ hòa tan.

Kết luận: Natri Croscarmelose và sodium starch glycolate được quan sát là ít nhạy cảm đến phương pháp phối hợp hơn Crosspovidon.

Một số công thức bào chế chứa Natri Croscarmelose

Viên nén

Viên nén Paracetamol:

  • 90% Pregranulated APAP                                  722,19 mg     (hạt:90% paracetamol)
  • Propoxyphen napsylat                                      100,00 mg
  • Avicel PH 102                                                  34,77 mg
  • Ac – Di – Sol (natri cross carmelose)                 8,70 mg
  • Cab-O-Sil (silica)                                             1,30 mg
  • Magnesi stearat                                               3,04 mg

Phương pháp bào chế : Dung phương pháp dập thằng vì para đã tạo hạt rồi khả năng chịu nén và độ trơn chảy của para tương đối tốt.

Viên nén amoxiclin – kali clavulanat

  • Amoxicilin trihydrat                                      587,5 mg
  • (≈ 500,0 mg amoxicilin khan)
  • Hỗn hợp kali clavulanat : Avicel (1:1)            305,0 mg
  • (≈ 125,0 mg acid clavulanic)
  • Natri starch glycolat tá dược siêu rã               25,0 mg
  • Aerosil 200                                                  30,0 mg
  • Natri croscarmellose tá dược siêu rã              10,0 mg
  • Talc                                                            10,0 mg
  • Magnesi stearat                                            5,0 mg

Phương pháp bào chế: sử dụng phương pháp tạo hạt khô, trộn hỗn hợp dược chất và Natri starch glycolat (rã trong) sau đó ép thành tấm mỏng và cán để tạo thành hạt. Sau đó hạt này sẽ được trộn với Natri croscarmellose với vai trò là tá dược rã ngoài.

Viên nén atorvastatin

  • Atorvastatin calci trihydrat                               11,0 mg
  • (tương đương với 10,0 mg atorvastatin)
  • Calci carbonat tá dược độn, hút làm khô            36,0 mg
  • Lactose monohydrat tá dược độn                       65,0 mg
  • Cellulose vi tinh thể (Avicel PH102)                   30,0 mg
  • PVP K-30 tá dược dính                                      3,0 mg
  • Polysorbat 80 (Tween 80)                                 0,4 mg
  • Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol)                       4,0 mg
  • Magnesi stearat                                              0,6 mg
  • Nước tinh khiết                                               vừa đủ

Phương pháp tạo hạt ướt

Phương pháp bào chế: trong quá trình sử dụng 2 tá dược rã cellulose vi tinh thể và Natri Croscarmelose; 2 tá dược này sẽ được dùng làm tá dược rã trong và rã ngoài: trộn cellulose vi tinh thể bới dược chất Atorvastatin calci trihydrat và các tá dược độn như Calci carbon, Lactose monohydrat sau đó tạo hạt ướt với dung dịch PVP K30 được ngâm trương nở trong nước. Sau đó hạt ướt này sẽ được trộn với Natri croscarmellose với vai trò là tá dược rã ngoài.

Nang cứng

VIÊN NANG CỨNG FEXOFENADIN

  • Fexofenadin hydroclorid                 60,0 mg
  • Cellulose vi tinh thể                      141,0 mg
  • Lactose                                        141,0 mg
  • Pregelatinized starch                     40,0 mg
  • Natri croscarmellose                     20,0 mg
  • Gelatin                                        14,7 mg
  • Nước tinh khiết                              vừa đủ

Đóng nang số 0.

 

VIÊN NANG CỨNG CELECOXIB

Viên nang cứng Celecoxib
Viên nang cứng Celecoxib
  • Celecoxib (bột siêu mịn)                        200 mg
  • Lactose  tá dược độn tan trong nước       204 mg
  • Natri croscarmellose                              50 mg
  • Natri lauryl sulfat                                  12 mg
  • Magnesi stearat                                     6 mg
  • Talc                                                     15 mg
  • PVP K-30                                             13 mg
  • Isopropanol                                          vừa đủ

Đóng nang số 0.

Phương pháp bào chế: cả 2 công thức này đều  sử dụng Natri croscarmellose là tá dược siêu rã, và đều được trộn với dược chất để tạo hạt (theo phương pháp tạo hạt ướt) trước khi đóng vào nang với ví dụ 1 là tá dược dính là gelatin trong nước và ví dụ 2 tá dược dính là PVP K-30 hòa tan trong isopropanol.

Thuốc cốm

THUỐC CỐM PHA HỖN DỊCH ERYTHROMYCIN ETHYLSUCCINAT

Công thức cho 1 kg:

  • Erythromycin ethylsuccinat                                       55,860 g
  • Saccarose                                                               823,840 g
  • Natri citrat                                                              95,095 g
  • Natri saccharin                                                        1,128 g
  • FD&C Red No. 40                                                     0,104 g
  • Natri carmellose (Sodium CMC 7 MFD)                       0,543 g
  • Nhũ tương simethicon 30% (Simethicone M30)           8,151 g
  • Gôm xanthan                                                           4,932 g
  • Tá dược hương anh đào                                            2,382 g
  • Nước tinh khiết                                                        15,200 g
  • Đóng 52,5 g cốm vào chai có vạch                             100 ml.

Natri carmellose là tá dược siêu rã, được đưa vào trong côm bằng phương pháp tạo hạt ướt.

Tài liệu tham khảo

  1. Sổ tay tá dược:” handbook of pharmaceutical excipients” chuyên luận “Natri Croscarmelose” trang 206-208
  2. Cuốn “kĩ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc” tập 2- nhà xuất bản y học
  3. Slide bài giảng chương “viên nén” “nang cứng” ths. Nguyễn Văn Lâm
  4. Pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7901364/

 

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here