Hydroxyethyl cellulose là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

0
23
Hydroxyethyl celllulose
Hydroxyethyl celllulose

Tên gọi phổ thông

Dược điển anh: Hydroxyethylcellulose

Dược điển châu Âu: Hydroxyethylcellulose

Dược điển Mỹ: Hydroxyethyl cellulose

Các tên thương mại

Ngoài các tên phổ thông, Hydroxyethyl cellulose còn có các tên gọi thương mại do nhà sản xuất đưa ra như Cellosize HEC; cellulose hydroxyethyl ether; cellulose 2-hydroxyethyl ether; cellulose hydroxyethylate; ethyl hydroxy cellulose; ethylose; HEC; HE cellulose; hetastarch; 2-hydroxyethyl cellulose ether; hydroxyethylcellulosum; hydroxyethyl ether cellulose; hydroxyethyl starch; hyetellose; Natrosol; oxycellulose; Tylose H; Tylose PHA.

Tên hóa học

Cellulose, 2-hydroxyethyl ether

Đặc điểm và khối lượng phân tử:

Dược điển Mỹ mô tả hydroxyethyl cellulose như là một poly (hydroxyethyl) ether thay thế một phần nhóm -OH trong cellulose. Nó có sẵn ở nhiều cấp độ nhớt khác nhau về và mức độ thay thế; một vài loại có thể được biến đổi để cải tiến khả năng phân tán trong nước. Các cấp độ này được phân biệt bằng việc gắn vào các chất chỉ thị độ nhớt, đơn vị mPa s của một dung dịch 2% (kl/tt) được đo tại 20ᵒC. Hydroxyethyl cellulose cũng có thể chứa một số các tác nhân chống đóng bánh phù hợp.

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc phân tử của Hydroxyethyl cellulose
Cấu trúc phân tử của Hydroxyethyl cellulose

Với R là H hoặc [-CH2CH2O-]mH,  trong đó m là tích số chung của các dẫn xuất của cellulose.

Cảm quan

Hydroxyethyl cellulose là bột hút ẩm, có màu trắng, trắng vàng hoặc trắng xám, không mùi và không vị.

Hình ảnh kính hiển vi của Hydroxyethyl cellulose phóng đại 120
Hình ảnh kính hiển vi của Hydroxyethyl cellulose phóng đại 120

Đây là hình ảnh chụp với kích thước phóng đại là 120 của Hydroxyethyl cellulose.

Hình ảnh kính hiển vi của Hydroxyethyl cellulose phóng đại 600
Hình ảnh kính hiển vi của Hydroxyethyl cellulose phóng đại 600

Đây là hình ảnh phóng đại 600 lần.

Các tính chất đặc biệt của Hydroxyethyl cellulose

Tính acid/bazơ: pH từ 5.5 đến 8.5 với dung dịch nước có nồng độ 1% (kl/tt)

Tro: 2.5% (kl/kl) với cellosize và 3.5% kl/kl cho Natrosol

Nhiệt độ tự bốc cháy: 420 ᵒC

Khối lượng riêng: 0.35- 0.61 g/cm3 với cellosize

0.6 g/cm3 với Natrosol

Nhiệt độ nóng chảy: bị mềm tại 135–140ᵒC; bị biến đổi cấu trúc tại 280ᵒC.

Độ ẩm: các loại thương mại sẵn có của hydroxyethyl cellulose chứa ít hơn 5% độ ẩm kl/kl. Tuy nhiên, do hydroxyethyl cellulose hút ẩm nên độ ẩm được hấp thụ phụ thuộc vào nồng độ ẩm ban đầu và độ ẩm tương đối của không khí môi trường. Giá trị độ ẩm cân bằng cho Natrosol 250 tại 25ᵒC là 6% kl/kl với độ ẩm môi trường là 50% và 29% kl/lk với độ ẩm tương đối của môi trường là 84%.

Phổ hồng ngoại:

Phổ hồng ngoại của Hydroxyethyl cellulose
Phổ hồng ngoại của Hydroxyethyl cellulose

Phân bố kích thước tiểu phân:

Cellosize: 100% đi qua rây #80 mesh (177 µm)

Natrosol (regular grind): 10% còn lại trên rây #40 mesh (420 µm)

Natrosol (X-grind): 0.5% còn lại trên rây #60 mesh (250 µm)

Chỉ số khúc xạ: nD20= 1.336 với dung nước nồng độ 2% kl/tt.

Độ tan: Hydroxyethyl cellulose tan trong nước nóng hoặc nước lạnh, tạo thành dung dịch đồng nhất, trong suốt. Thực tế không tan trong các dung môi như acetone, ethanol (95%), ether, toluene và phần lớn các dung môi hữu cơ khác. Hydroxyethyl cellulose là các chất không ion hóa. Trong các dung môi hữu cơ phân cực như các glycol, Hydroxyethyl cellulose trương nở hoặc hòa tan một phần.

Sức căng bề mặt của một số dung dịch nước tại các nồng độ khác nhau của các loại Hydroxyethyl cellulose tại nhiệt độ 25 ᵒC

Nồng độ (% kl/tt) Các loại Hydroxyethyl cellulose
WP-02 WP-09 WP-300 QP-4400 QP-52000 QP-100M
0.01 65.8 65.7 66.4 66.3 65.9 66.1
0.1 65.3 65.4 65.8 65.3 65.4 65.4
1.0 64.4 65.1 65.5 65.8 66.1 66.3
2.0 64.2 65.0 66.3 67.3
5.0 64.1 64.7
10.0 64.4 65.9

Độ nhớt:

Hydroxyethyl cellulose sẵn có ở nhiều cấp độ nhớt khác nhau; cho ví dụ như Cellosize được sản xuất ở cấp độ nhớt thông thường là 11. Các cấp độ Hydroxyethyl cellulose khác nhau cơ bản trong độ nhớt của dung dịch nước, độ nhớt này dao động từ 2 đến 20000 mPa s với một dung dịch trong nước nồng độ 2% kl/tt. Có 2 loại của Cellosize được sản xuất, một cái là loại WP là tá dược hòa tan thông thường còn một loại là QP là tá dược phân tán nhanh.

Cấp độ nhớt thấp nhất (02) có sẵn chỉ ở loại WP. 5 cấp độ nhớt (09, 3, 40, 300, và 4400) là được sản xuất ở cả 2 loại WP và QP. 5 cấp độ nhớt (10000, 15000, 30000, 52000 và 100M) chỉ có ở loại QR.

Natrosol 250 có một mức độ thay thế của 2.5 và được sản xuất với tùy loại độ nhớt. Hậu tố “R” minh họa các Natrosol được xử lý bề mặt với glyoxal để hỗ trợ cho quá trình pha chế dung dịch. Các dung dịch nước sử dụng các nguyên liệu phân tán nhanh được pha chế bằng việc phân tán Hydroxyethyl cellulose trong nước khuấy trộn nhẹ tại 20- 25 ᵒC. Khi Hydroxyethyl cellulose được thâm ướt triệt để, nhiệt độ của dung dịch nên tăng đến 60–70ᵒC để tăng tốc độ khuếch tán. Pha chế các dung dịch có độ kiềm tương đối cũng cần tăng quá trình khuếch tán. Đặc biệt, khuếch tán hoàn toàn có thể đạt được trong chưa tới 1 giờ bằng việc kiểm soát nhiệt độ, pH và tốc độ khuấy.

Các cấp độ khuếch tán thông thường của Hydroxyethyl cellulose yêu cầu vận hành cẩn thận để tránh tích tụ giữa quá trình khuếch tán; nước nên được khuấy mạnh. Mặt khác, dạng huyền phù (đặc) của hydroxyethyl cellulose có thể được pha chế trong một dung môi không phải là nước như ethanol trước khi được phân tán vào nước.

Bảng dưới đây thể hiện độ nhớt của các loại dung dịch cellosize trong nước tại 25ᵒC

Loại Cấp độ Nồng độ

(% kl/tt)

Độ nhớt (mPa s)
Thấp cao
WP 02 5 7– 14 14–20
WP và QP 09 5 60– 100 100– 140
3 5 220– 285 285– 350
40 2 70– 110 110– 150
300 2 250– 325 325– 400
4400 2 4 200– 4 700 700– 5 200
QP 10000 2 5 700 6 500
15000 2 15 000– 18 000 18 000– 21 000
30000 1 950– 1 230 1 230– 1 500
52000 1 1 500– 1 800 1 800– 2 100
100M 1 2 500 3 000

 

Bảng dưới đây là độ nhớt của các cấp dung dịch natrosol 250 tại 25ᵒC

Loại Độ nhớt (mPa s) với các nồng độ khác nhau (% kl/tt)
1% 2% 5%
HHR 3 400–5 000
H4R 2 600–3 300
HR 1 500–2 500
MHR 800–1 500
MR 4 500–6 500
KR 1 500–2 500
GR 150–400
ER 25–105
JR 150–400
LR 75–150

 

Các chức năng của Hydroxyethyl cellulose

Tá dược bao, chất gây phân tán, tá dược dinh của viên nén, chất gây đặc, tá dược làm tăng độ nhớt.

Bột Hydroxyethyl cellulose
Bột Hydroxyethyl cellulose

Các ứng dụng trong xây dựng công thức và kĩ thuật bào chế của Hydroxyethyl cellulose

Hydroxyethyl cellulose là polymer thân nước, không ion hóa được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế. Nó chủ yếu được sử dụng như là các chất làm đặc trong các công thức thuốc dùng tại chỗ hoặc cho mắt, mặc dù cũng có thể được sử dụng với trò là các tá dược dính và tá dược bao cho viên nén. Hydroxyethyl cellulose cũng tồn tại trong các chế phẩm bôi trơn dùng cho các bệnh khô mắt, khô miệng và chăm sóc kính áp tròng.

Nồng độ sử dụng của Hydroxyethyl cellulose trong công thức phụ thuộc vào dung môi và khối lượng phân tử của các loại khác nhau.

Các tiêu chuẩn dược điển:

Các tiêu chuẩn Dược điển châu Âu 6.0 Dược điển Mỹ 32-NF27
Định tính + +
Tính chất +
Cảm quan dung dịch +
Độ nhớt 75.0–140.0% +
pH 5.5–8.5 6.0–8.5
Mất khối lượng do làm khô =< 10.0% =< 10.0%
Chì =< 0.001%
Khối lượng sau đốt =< 5.0%
Tro sulfat =< 4.0%
Clorid =< 1.0%
Kim loại nặng =< 20 ppm =< 20 µg
Các nitrat +
Glyoxal =< 20 ppm
Ethylene oxide =< 1 ppm
2- cloroethanol =< 10 ppm

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bột Hydroxyethyl cellulose là nguyên liệu hút ẩm ổn định.

Dung dịch nước của Hydroxyethyl cellulose tương đối ổn định tại pH từ 2 đến 12 với độ nhớt của dung dịch không bị thay đổi đáng kể. Tuy nhiên, dung dịch này sẽ kém ổn định hơn ở pH 5 bởi vì phản ứng thủy phân cellulose. Tại pH cao, quá trình oxi hóa có thể xảy ra.

Tăng nhiệt độ làm giảm độ nhớt của dung dịch Hydroxyethyl cellulose trong nước. Tuy nhiên, khi làm mát, độ nhớt ban đầu được hồi phục. Khi bị đóng băng, bảo quản ở nhiệt độ cao hoặc đun sôi, thì dung dịch này không xảy ra quá trình kết tụ hoặc kết dính.

Hydroxyethyl cellulose là cơ chất của các phản ứng phân hủy của enzyme, với hậu quả là mất độ nhớt của dung dịch. Các enzyme xúc tác phản ứng phân hủy này được tạo ra bởi nhiều vi khuẩn hoặc vi nấm tồn tại trong môi trường. Do đó, để bảo quản lâu dài, các chất bảo quản cần được thêm vào các dung dịch nước này.

Các dung dịch nước của Hydroxyethyl cellulose cũng có thể được tiệt khuẩn bằng phương pháp nhiệt ẩm trong các nồi áp suất.

Bột Hydroxyethyl cellulose nên được bảo quản trong các hộp đóng kín và được cất trong môi trường mát và khô.

Hộp đóng kín chứa Hydroxyethyl cellulose
Hộp đóng kín chứa Hydroxyethyl cellulose

Tính tương hợp

Hydroxyethyl cellulose không tan trong phần lớn các dung môi hữu cơ. Nó không tương thích với Zein và tương thích một phần với các hợp chất tan trong nước sau đây: casein; gelatin; methylcellulose; polyvinyl alcohol và tinh bột.

Hydroxyethyl cellulose có thể được sử dụng với nhiều loại các chất bảo quản tan trong nước. Tuy nhiên, natri pentachlorophenate có thể làm độ nhớt tăng lên đột xuất khi được cho vào dung dịch hydroxyethyl cellulose.

Hydroxyethyl cellulose có khả năng dung nạp với các chất điện giải hòa tan, mặc dù nó có thể bị đẩy ra khỏi dung dịch khi được trộn với các dung dịch muối cụ thể. Cho ví dụ, các dung dịch muối sau sẽ gây ra kết tụ cho dung dịch 10% trong nước của Cellosize WP-09 và 2% kl/tt của Cellosize WP-4400: natri carbonate 50%; dung dịch bão hòa của nhôm sulfate; amoni sulfate; chromic sulfate; dinatri phosphate; magie sulfate; kali ferrocyanide; natri sulfate; natri sulfite; natri thiosulfate; and kẽm sulfate

Natrosol tan trong phần lớn các dung dịch muối 10%, ngoại trừ natri carbonate và natri sulfate, và dung dịch muối 50 % ngoài trừ các dung dịch sau: nhôm sulfate; amoni sulfate; diamoni phosphate; dinatri phosphate; sắt chloride; magie sulfate; kali ferrocyanide; natri metaborate; natri nitrate; natri sulfite; tri natri phosphate; and kẽm sulfate. Natrosol 150 có khả năng dung nạp tốt hơn với các muối hòa tan loại Natrosol 250.

Hydroxyethyl cellulose cũng không tương thích với các màu phát huỳnh quang cụ thể hoặc các chất làm sáng và các chất sát khuẩn của muối amoni bậc 4. Bởi vì những chất này sẽ làm tăng độ nhớt của các dung dịch nước.

Phương pháp sản xuất Hydroxyethyl cellulose

Các dạng tinh khiết của cellulose được phản ứng với Natri hydroxide để tạo ra một cellulose kiềm trương nở, những chất này có khả năng phản ứng hóa học lớn hơn các cellulose chưa được xử lý. Các cellulose kiềm này sau đó được phản ứng với ethylendioxyde để tạo thành các chuối của ether hydroxyethyl cellulose.

Phương pháp này có thể được mô tả bởi 2 thuật ngữ là độ thay thể (DS) và thay thế mol (MS). DS chỉ định số lượng trung bình của các vị trí nhóm –OH trên các đơn vị đường glucose, cái đã phản ứng với ethylene oxide. Bởi vì mỗi đơn vị glucose của phân tử cellulose có 3 nhóm –OH, cho nên giá trị tối đa của DS là 3. MS được định nghĩa như là số mol trung bình của ethylene oxide vừa phản ứng với mỗi đơn vị glucose. khi một nhóm –OH được gắn đến mỗi đơn vị, nó có thể phản ứng thêm với các nhóm bổ sung trong việc hình thành từ đầu đến cuối. Phản ứng này tiếp tục và không có giới hạn về mặt lý thuyết cho giá trị MS.

Độ an toàn

Hydroxyethyl cellulose được sử dụng hàng đầu trong các dạng bào chế thuốc cho mắt và các chế phẩm tại chỗ. Nó được coi là một nguyên liệu không gây kích ứng và độc tính quan trọng.

Các nghiên cứu độc tính đường uống cấp và bán cấp tinh trên chuốt đã thể hiện không có các  tác dụng gây độc được cho là do việc sử dụng hydroxyethyl cellulose. Hydroxyethyl cellulose không được hấp thu hay bị thủy phân tại đường tiêu hóa của chuột cống. Tuy nhiên, mặc dù được sử dụng trong các công thức thuốc đường uống, hydroxyethyl cellulose vẫn chưa được chấp thuận cho các sử dụng trực tiếp trên các thực phẩm chức năng.

Các hydroxyethyl cellulose được xử lý bằng glyoxal không được khuyến cáo cho các thuốc đường uống hoặc các chế phẩm tại chỗ được sử dụng trên các niêm mạc. Hydroxyethyl cellulose cũng không được khuyến cáo cho các sử dụng trên các sản phẩm đường tiêm.

Các biện pháp khi vận hành

Tuân theo các hướng dẫn phòng ngừa thông thường tùy các trường hợp cụ thể và số lượng nguyên liệu sử dụng. các bụi Hydroxyethyl cellulose có thể gây kích ứng với mắt và kính bảo hộ được khuyến cáo sử dụng. Việc tạo ra một lượng bụi lớn nên được tránh để giảm tối đa nguy cơ của việc cháy nổ. Bởi vì Hydroxyethyl cellulose là vật liệu dễ bắt nửa.

Khi dùng nhiệt để phân hủy, hydroxyethyl cellulose phát xạ các hơi cay và các khí gây kích ứng. Trong trường hợp này máy thở được khuyến cáo sử dụng.

Các nghiên cứu về Hydroxyethyl cellulose:

Tên nghiên cứu: hệ chèn sử dụng tá dược chitosan/ Hydroxyethyl cellulose để kiểm soát giải phóng dorzolamide trong điều trị glaucoma: các đo lường invivo và invitro.

Tác giả: Juçara R Franca 1Giselle Foureaux 2Leonardo L Fuscaldi 3Tatiana G Ribeiro 3Rachel O Castilho 3Maria I Yoshida 4Valbert N Cardoso 3Simone O A Fernandes 3Sebastião Cronemberger 5José Carlos Nogueira 2Anderson J Ferreira 2André A G Faraco 3

Giới thiệu: các thuốc nhỏ mắt chứa các thuốc thân nước thông thường được sử dụng để làm giảm áp suất nội nhãn (IOP) ở các bệnh nhân glaucoma, nhưng sự tương hợp đến điều bị giảm, nguyên nhân thông thường bởi việc dùng thường xuyên và các tác dụng phụ toàn thân về sau. Hệ vận chuyển thuốc kiểm soát giải phóng, như các hệ chèn tại mắt có thể giảm liều, giảm hấp thu toàn thân, giảm các tác dụng phụ và do đó cải thiện tuần thủ điều trị của bệnh nhân.

Thiết kế thí nghiệm: thí nghiệm này phát triển và đánh giá các hệ chèn tại mắt sử dụng tá dược là chitosan/hydroxyethyl cellulose để kiểm soát giải phóng kéo dài của dorzolamide, một thuốc thân nước. Hệ chèn dorzolamine được chế tạo bằng phương pháp đúc dung môi và được mô tả bằng các kỹ thuật hóa lý đa dạng. Các nghiên cứu dược động học được thực hiện sử dụng các hình ảnh phát xạ và phân bố sinh học ex vivo. Sự hiệu quả của các hệ chèn này được kiểm tra trên chuột cống bị glaucoma.

Kết quả: các nghiên cứu mô tả đã thể hiện rằng các thuốc tương tác mạnh với hệ cốt polymer, những kết quả thí nghiệm invitro lại thể hiện rằng hệ DI chỉ cần 3h để giải phóng đến 75% lượng dorzolamin được nạp. Tuy nhiên các hình ảnh phát xạ và nghiên cứu phân bố sinh học ex vivo đã cho thấy hơn 50% của 99mTc-dorzalamide duy trì trong mắt sau 18h khi sử dụng DI, trong khi đó chỉ 30% lượng thuốc được giữ lại trên mắt sau dùng các thuốc nhỏ giọt. DI cũng đã tạo ra tác dụng hạ áp suất đáng kể sau 2 tuần, sau khi dùng một lần, trong khi đó giá trị IOP vẫn duy trì cao trong nhóm không điều trị và dùng thuốc placebo.

Kết luận: Các thuốc nhỏ mắt chỉ có hiệu quả trong khoảng thời gian điều trị. Chỉ có hệ chèn ngăn là cản các tế bào hạch võng mạc chết. Cùng với đó những tìm kiếm này cũng chứng minh các ứng dụng tiềm năng của các hệ chèn giải phóng kéo dài dùng các tá dược polymer như chitosan/ Hydroxyethyl cellulose trong việc điều trị glaucoma.

Một số ví dụ sử dụng hydroxyethyl cenlllulose làm tá dược

Gel thuốc

Gel Erythromycin 2%
Gel Erythromycin 2%

Gel Erythromycin:

Thành phần:

  • Erythromycin                         2,00 g
  • Hydroxyethyl cellulose            1,50 g
  • Ethanol                                 20,00 g
  • Propylen glycol                      10,00 g
  • Nước tinh khiết vừa đủ         100,00 g

Phương pháp bào chế:

  • Ngâm trương nở Hydroxyethyl cellulose trong nước để tạo gel (1)
  • Hòa tan dược chất vào hỗn hợp dung môi ethanol và propylene glycol (2)
  • Phối hợp (1) vào (2), chú ý phối hợp nhẹ nhàng để tránh tạo bọt khí

Lưu ý: vì gel Hydroxyethyl cellulose dễ bị nhiễm nấm mốc và dễ bị mất nước dẫn đến khô nứt. Dó đó cần thêm ethanol (20%) có tác dụng bảo quản và Propylen glycol để giữ ẩm cho gel.

Viên nén

Viên nén amoxicilin trihydrat và kali clavulanat

  • Amoxicilin trihydrat (compacted)            587,50 mg ≈ 500 mg amoxicilin khan
  • Hỗn hợp kali clavilanat và Avicel (1:1)    305,00 mg ≈ 125,00 mg clavulanat
  • Natri starch glycolat siêu rã                    25,00 mg
  • Aerosil 200                                           30,00 mg
  • Natri carmellose                                    10,00 mg
  • Talc                                                      10,00 mg
  • Magnesi stearat                                     5,00 mg

Bao viên bằng dung dịch HEC trong dung môi hữu cơ như alcol hoặc các glycol.

Vai trò của Hydroxyethylen cellulose là bao bảo vệ cho viên.

Tài liệu tham khảo

  1. Sổ tay tá dược: “handbook of pharmaceutical excipients” chuyên luận “hydroxylethyl cellulose”
  2. Pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31491481/
  3. Slide học phần bào chế và sinh dược học các dạng thuốc: “viên nén” “cốm” “thuốc mỡ” “thuốc đạn”
  4. Sách “kĩ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc” tập 1,2- nhà xuất bản y học

 

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here