Tá dược Benzalkonium Chloride là gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

1
930
Tá dược Benzalkonium Chloride
Tá dược Benzalkonium Chloride

Tá dược Benzalkonium Chloride là gì?

Tên thương mại: Bên cạnh tên chính thức Benzalkonium Chloride (theo Dược điển Anh, Nhật Bản, châu Âu, Mỹ), nó còn có các tên thương mại khác tùy theo nhà sản xuất như alkylbenzyldimethylammonium chloride; alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride; benzalkonii chloridum; BKC; Hyamine 3500;
Pentonium; Zephiran

Cấu trúc hóa học: 

  • Tên khoa học: Alkyldimethyl(phenylmethyl)ammonium chloride
  • Khối lượng phân tử trung bình: 360 đơn vị carbon.
  • Theo Dược điển Mỹ USP32- NF 27 đã mô tả Benzalkonium Chloride là một hỗn hợp của alkylbenzyldimethylammonium chlorides với công thức chung [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, với R gồm hỗn hợp alkyl bao gồm các nhóm n-C8H17 và các mạch cao hơn như n-C12H25, n-C14H29, và n-C16H33.

Tham khảo thêm: Ethanol là tá dược gì? Ứng dụng của nó trong sản xuất dược phẩm

Tính chất hóa lý:

  • Hình thức: Benzalkonium clorua là bột vô định hình màu trắng hoặc trắng vàng, dạng gel đặc, hoặc dạng vảy sền sệt. Nó là chất hút ẩm hút ẩm, có mùi thơm nhẹ và vị rất đắng.
  • Độ acid/ bazo: dung dịch 10% (khối lượng/ thể tích) cho pH từ 5 đến 8.
  • Hoạt tính kháng khuẩn: dung dịch Benzalkonium clorid có hoạt tính chống lại phổ rộng của các vi khuẩn, vi nấm, nấm men. Nó được chứng  minh là có hoạt tính với vi khuẩn gram dương mạnh hơn vi khuẩn gram âm và có hoạt tính yếu nhất với các vi khuẩn sinh bào tử hoặc sinh acid. Hoạt tính kháng khuẩn của Benzalkonium clorid phụ thuộc đáng kể vào thành phần nhóm alkyl R trong cấu trúc. Benzalkonium clorid không có hiệu lực với các vi khuẩn như trực khuẩn mủ xanh, lao, Trichophyton interdigitale, and T.rubrum. Tuy nhiên, khi phối hợp với dinatri edetate (với nồng độ từ 0.01 đến 0.1% khối lượng/ thể tích), benzyl alcohol, phenul ethanol hoặc phenylpropanol, hoạt tính chống lại trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa tăng lên đáng kể. Hoạt tính kháng khuẩn cũng có thể được tăng cường bởi việc thêm các phenylmercuric acetate, phenylmercuric borate, chlorhexidine, cetrimide, hoặc m-cresol. Với sự hiện diện của các đệm citrat hoặc đệm phosphate (không có borat), hoạt tính chống lại các loài Pseudomonas lại bị giảm xuống. Benzalkonium chloride bị bất hoạt bởi các vi khuẩn sinh bào tử và nấm mốc nhưng lại có hoạt tính chống lại một vài virus trong đó có HIV. Hoạt tịnh của Benzalkonium chloride cũng phụ thuộc và pH, pH càng tăng hoạt tính kháng khuẩn cũng tăng theo và pH sử dụng phổ biến là từ 4 đến 10.
Công thức hóa học của Benzalkonium Chloride
Công thức hóa học của Benzalkonium Chloride

Bảng dưới đây là nồng độ ức chế vi sinh vật của benzalkonium với các vi khuẩn khác nhau.

Vi sinh vật Nồng độ ức chế vi sinh vật (mcg/ ml)
Aerobacter aerogenes 64
clostridium histolyticum 5
Clostridium oedematiens 5
Clostridium tetani 5
Clostridium welchii 5
Escherichia coli 16
Pneumococcus II 5
Proteus vulgaris 64
Pseudomonas aeruginosa 30
Salmonella enteritidis 30
Salmonella paratyphi 16
Salmonella typhosa 4
Shigella dysenteriae 2
Staphylococcus aureus 1.25
Streptococcus pyrogenes 1.25
Vibrio cholerae 2
  • Khối lượng riêng: xấp xỉ 0.98 g/ cm3 tại 20 độ C.
  • Nhiệt độ nóng chảy: xấp xỉ 40 độ C
  • Phổ hồng ngoại: có khả năng hấp thụ tia IR nên có phổ IR đặc trưng với các đỉnh hấp thụ tại 1214, 1475, 1651, 1672, 1728, 1745, 1968, 2002, 2141, 2128, 2175, 2292, 2324, 2309, 2348. Hình dưới đây là phổ hấp thụ hồng ngoại của Benzalkonium clorid
  • Hệ số phân bố: hệ số phân bố giữa octanol: nước biến đổi theo chiều dài của nhóm alkyl với 9.98 C12, 32.9 với mạch 14 và 82.5 với mạch 16 carbon.
  • Độ tan: thực tế không tan trong ether, rất tan trong acetone, ethanol (95%), methanol, propanol và nước. Dung dịch nước của benzalkonium cloride tạo bọt khi lắc, có sức căng bề mặt thấp và có các tính chất chất tẩy rửa cũng như nhũ hóa.

Tham khảo thêm: Vitamin C là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

Tiêu chuẩn trong Dược điển:

Chuyên luận của benzalkonium cloride có trong một số Dược điển như Dược điển Nhật, châu Âu và Mỹ trên các chỉ tiêu về định tính, tính chất, độ acid/ bazo, cảm quan dung dịch, hàm ẩm, cắn sau phân hủy, tro sulfate, phần không tan trong nước, amin tự do, tỷ lệ các thành phần gốc alkyl, phần trăm chất tan trong ether dầu hỏa, benzyl alcohol, benzal dehyd, định lượng khi làm khô về tỉ lệ của các alkyl so với tổng các alkyl.

Thử  nghiệm Dược điển Nhật XV Dược điển châu Âu 6.4 Dược điển Mỹ USP32- NF 27
định tính + + +
tính chất + +
độ acid/ bazo +
cảm quan dung dịch + +
hàm ẩm =< 15% =< 10% =< 15%
cắn sau phân hủy =< 0.2% =< 2%
tro sulfate =< 0.1%
phần không tan trong nước +
amin tự do + +
tỉ lệ các thành phần gốc alkyl + +
phần trăm chất tan trong ether dầu hỏa =< 1%
benzyl alcohol =< 0.5%
benzal dehyd =< 0.15%
Chloromethyl benzen =< 0.05%
Tỉ lệ của n-C12H25 >= 40%
Tỉ lệ của n-C14H29 >= 20%
Tỉ lệ của n-C12H25 and nC14H29 >= 70%
Tổng nồng độ alkyl 95 đến 105% 95 đến 104% 97 đến 103%

 

Chức năng trong trong xây dựng công thức và kỹ thuật bào chế.

Chất bảo quản, chất sát khuẩn, chất khử trùng, tác nhân tăng độ tan và làm ướt.

Chức năng của Benzalkonium Chloride
Chức năng của Benzalkonium Chloride

Benzalkonium Chloride là hợp chất amoni bậc 4 được sử dụng trong các công thức dược phẩm với vai trò làm chất bảo quản trên các chế phẩm bôi da(ức chế sự phát triển vi nấm vi khuẩn) tương tự như các chất diện hoạt cation khác như cetrimide.

Trong pha chế các dạng bào chế dùng cho mắt, Benzalkonium Chloride là một trong những chất chất bảo quản được sử dụng phổ biến nhất với nồng độ khoảng 0.01 đến 0.02% (khối lượng/ thể tích). Thông thường, nó được sử dụng phối hợp với các tá dược bảo quản hoặc các chất hiệp đồng như dinatri edetate với nồng độ 0,1% (khối lượng/ thể tích) để tăng cường khả năng ức chế sự phát triển của các chủng Pseudomonas.

Trong các công thức thuốc tại mũi hoặc tai, nồng độ sử dụng của Benzalkonium Chloride tuwf0.002 đến 0.02% (khối lượng/ thể tích), đôi khi có thể phối hợp thêm với thimerosal với nồng độ 0.002 đến 0.005%. Benzalkonium Chloride 0.01% (khối lượng/ thể tích) cũng được sử dụng làm chất bảo quản trong các sản phẩm thuốc tiêm thể tích nhỏ.

Ngoài ra, Benzalkonium Chloride cũng được sử dụng trong các công thức thuốc để tăng khả năng thấm tại chỗ của lorazepam.

Ngoài Dược phẩm, Benzalkonium Chloride cũng được sử dụng như là chất bảo quản phổ biến trong Mỹ phẩm.

Tham khảo thêm: Ứng dụng của tá dược Vitamin E trong xây dựng công thức và kỹ thuật bào chế

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

  • Benzalkonium Chloride là chất hút ẩm và bị mất ổn định dưới tác dụng của ánh sáng, không khí và các kim loại.
  • Dụng dịch của Benzalkonium Chloride ổn định trong khoảng pH và nhiệt độ rộng. Do đó nó có thể được tiệt khuẩn bằng phương pháp nhiệt ẩm (121 độ C trong 12 phút) mà không mất hoạt tính. Dung dịch có thể được bảo quản trong khoảng thời gian dài tại nhiệt độ phòng. Dung dịch pha loãng được bảo quản trong các thùng chứa làm từ polyvinyl chloride or polyurethane foam có thể làm mất hoạt tính kháng vi sinh vật.
  • Benzalkonium Chloride với số lượng lớn lên được bảo quản trong các dụng cụ chắn khí tốt, chắn ánh sáng và không tiếp xúc với các kim loại trong môi trường khô và mát.

Tính tương hợp

  • Benzalkonium Chloride không tương hợp với nhôm, các chất diện hoạt anion, các muối citrat, cotton, fluorescein, hydrogen peroxide, hypromellose,(9) iodides, kaolin,lanolin, nitrates, chất diện hoạt không ion hóa tại nồng độ cao,
    các muối permanganate, protein, salicylates, các muối bạc, xà phòng, các sulfonamide, tartrates, kẽm oxid, kẽm sulfat sulfate, các hỗn hợp cao su hoặc nhựa.
  • Benzalkonium Chloride cũng được phát hiện là có khả năng hấp phụ lên các màng lọc từ các nguyên liệu khác nhau đặc biệt những cái sơ nước và nhiều anion.

Tham khảo thêm: Acid alginic là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

Phương pháp sản xuất

Benzalkonium Chloride được tạo thành nhờ phản ứng của dung dịch alkyl-N-methylbenzamine với methyl chloride trong dung môi hữu có thích hợp để tạo ra sự ngưng tụ của các hợp chất bậc 4 khi chúng được tạo thành.

Phương pháp sản xuất Benzalkonium Chloride
Phương pháp sản xuất Benzalkonium Chloride

Độ an toàn

Benzalkonium Chloride được coi là chất không gây kích ứng, không gây quá mẫn và tương hợp trong các chế phẩm bôi lên da hoặc niêm mạc. Tuy nhiên, Benzalkonium Chloride có liên quan đến các phản ứng bất lợi khi sử dụng trong một vài công thức bào chế.

Độc tính trên tai có thể xảy ra khi Benzalkonium Chloride được nhỏ trên tai và sử dụng kéo dài trên da có thể gây các kích ứng và dị ứng quá mức- những trường hợp này rất hiếm. Benzalkonium Chloride cũng được biết đến là nguyên nhân của các đợt co thắt phế quản ở những bệnh nhân hen suyễn khi sử dụng các dung dịch khí dung có chất bảo quản này.

Các thử nghiệm độc tính trên thỏ cũng vừa cho thấy rằng Benzalkonium Chloride có độc tính trên mắt ở nồng độ cao hơn nồng độ sử dụng làm chất bảo quản. Tuy nhiên, mắt của người ít bị ảnh hưởng hơn mắt của thỏ nên nhiều dạng bào chế dùng trên mắt trong công thức có chứa Benzalkonium Chloride với nồng độ 0.01% (khối lượng/ thể tích) với vai trò là chất bảo quản.

Benzalkonium Chloride cũng không thích hợp để làm chất bảo quản cho các dung dịch được sử dụng cho việc bảo quản và rửa các kính áp tròng thân nước. Bởi vì Benzalkonium Chloride có thể gắn lên các mắt kính này và sau đó sẽ tạo ra các độc tính cho mắt khi sử dụng kính. Các dung dịch với nồng độ trên 0.03% (khối lượng/ thể tích) được tra trên mắt, cần phải giám sát y tế ngay lập tức.

Các kích ứng tại chỗ như cổ họng, thực quản, dạ dày và ruột có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với các dung dịch mạnh có nồng độ cao trên 0,1% khối lượng/ thể tích. Liều lượng benzalkonium chloride đường uống gây tử vong ở người đã được tính toán là từ 1–3 g. Các tác dụng không mong muốn sau khi uống bao gồm nôn mửa, ngất và hôn mê. Liều độc hại có thể dẫn đến tê liệt các cơ hô hấp, khó thở và tím tái cơ thể.

Các mức liều gây độc trên chuột cống và thỏ:

  • LD50 (mouse, oral): 150 mg/kg
    LD50 (rat, IP): 14.5 mg/kg
    LD50 (rat, IV): 13.9 mg/kg
    LD50 (rat, oral): 300 mg/kg
    LD50 (rat, skin): 1.42 g/kg

Tham khảo thêm: Witepsol là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

Các biện pháp an toàn

Tuân theo các hướng dẫn thích hợp với các hoàn cảnh và khối lượng benzalkonium chloride sử dụng. Benzalkonium chloride gây kích ứng trên da, mắt và việc sử dụng lại trên da có thể gây ra các phản ứng quá mẫn. Dung dịch benzalkonium chloride đậm đặc vô tình đổ trên da có thể gây ra các ăn mòn da tổn thương với hoại tử sâu và sẹo. Khi đó cần được rửa ngay lập tức với nước và các dung dịch xà phòng. Găng tay, kính bảo hộ và các trang phục thích hợp nên được sử dụng.

Các nghiên cứu của benzalkonium chloride trong Dược phẩm

Phương pháp nghiên cứu của benzalkonium chloride
Phương pháp nghiên cứu của benzalkonium chloride

Tên nghiên cứu: tối ưu hóa sự tương tác giữa benzakonium và 2 dược chất dicophelac và ibuprofen để pha chế các hỗn dịch nano dùng cho mắt.

Các tác giả: Deepika Tak 1Rimpy 1Tarun Kumar 1Munish Ahuja

Nội dung nghiên cứu: các thuốc chống viêm không steroid (Nsaids) được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị các triệu chứng viêm mắt. Các thuốc này có thường có độ tan trong nước kém và có tính axit yếu. Chúng tương tác với các hợp chất chứa amoni bậc bốn như cation benzalkonium clorua- cái được sử dụng phổ biến làm chất bảo quản trong các công thức nhãn khoa, để tạo ra các phức hợp không hòa tan. Để khắc phục tình trạng này, các chất làm tăng độ tan như polysorbate 80 (tween 80), muối lysine, tocopheryl polyethylene glycol succinate đã được sử dụng, v.v. Việc phối hợp này gây ra các triệu chứng khó chịu và ảnh hưởng đến sự toàn vẹn của giác mạc người sử dụng.

Mục tiêu nghiên cứu: Mục tiêu của nghiên cứu này là tạo ra công thức nhãn khoa không phá hủy, tương thích, ổn định về mặt vi sinh đồng thời có các đặc tính thấm tốt qua giác mạc. Sự tương tác giữa natri diclofenac hoặc ibuprofen với benzalkonium chloride đã được tối ưu hóa bằng cách sử dụng các thiết kế thí nghiệm tổng hợp trung tâm để pha chế các hỗn dịch nano bằng phương pháp kết tụ.

Phương pháp nghiên cứu: Các lô hỗn dịch nano đã được tối ưu hóa được đánh giá trong các nghiên cứu tính thấm qua giác mạc ex vivo, kiểm tra hoạt lực chất bảo quản và độ ổn định vật lý của chế phẩm. Nồng độ tối ưu của benzalkonium clorua cho các công thức hỗn dịch nano chứa diclofenac natri (0,1%, khối lượng trên thể tích) và ibuprofen (0,1% khối lượng trên thể tích) được xác định là 0,002% (khối lượng trên thể tích), với kích thước hạt trung bình tương ứng là 440 nm và 331 nm. Dạng bào chế hỗn dịch nano của natri diclofenac và ibuprofen tạo ra tính thấm qua giác mạc ex vivo cao hơn 1,6 và 2,1 lần so với các dạng bào chế dung dịch nước thông thường tương ứng của chúng. Ngoài ra, nồng độ benzalkonium chloride được sử dụng trong các công thức cho thấy hiệu quả bảo quản tốt.

Kết quả: Các công thức hỗn dịch nano được tối ưu hóa của diclofenac và ibuprofen đã được chứng minh có độ ổn định cao về mặt vật lý và an toàn về mặt vi sinh với khả năng thấm qua giác mạc nhiều hơn so với các dạng bào chế dung dịch thông thường.

Tham khảo thêm: Gluconolactone là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

Một số công thức bào chế chứa benzalkonium chloride

Gel thuốc tra mắt pilocarbin hydroclorid:

Công thức:

  • Pilocarpin hydroclorid        4,0 g
  • Benzalkonium clorid          0.008  g
  • Dinatri edetat                      0.02 g
  • Carbomer 940                     0.5 g
  • Dung dịch natri hydroxyd 10% vừa đủ
  • Nước tinh khiết vừa đủ      100g.

Phân tích vai trò các thành phần:

  • Pilocarpin hydroclorid: dược chất, thuốc nhóm thuốc phó giao cảm. Khi sử dụng trên mắt có khả năng làm co đồng tử.
  • Benzalkonium clorid: chất bảo quản, ức chế sự phát triển của vi khuẩn hoặc vi nấm trong quá trình bảo quản của chế phẩm, đặc biệt đây là dạng bào chế gel- rất dễ bị nhiễm vi sinh vật. Hơn nữa, đây là chế phẩm dùng cho mắt nên phải yêu cầu độ vô khuẩn.
  • Dinatri edetate: chất hiệp đồng chống oxy hóa, có khả năng khóa các ion kim loại này, không cho chúng xúc tác cho các phản ứng hóa học làm phá hủy dược chất. Ngoài ra, nó cũng hỗ trợ Benzalkonium clorid, tăng cường hoạt tính bảo quản.
  • Carbomer 940: tá dược tạo gel, làm đặc cho chế phẩm, giúp cho pilocarpin hydroclorid bán giữ tốt trên mắt, thời gian lưu giữ tốt hơn nên tác dụng sẽ kéo dài và hiệu quả hơn. Tuy nhiên, gel này có nhược điểm là dễ bị nhiễm khuẩn và dễ bị khô cứng do mất nước- rất dễ gây kích ứng mắt.
  • Dung dịch natri hydroxyd 10%: trung hòa gel carbomer 940, tăng cường khả năng tạo gel để đạt độ đặc và bám dính tốt. Nó cũng giúp điều chỉnh pH thích hợp cho chế phẩm, hạn chế kích ứng mắt và thuận lợi cho hoạt tính bảo quản của Benzalkonium clorid .
  • Nước: dung môi để trương nở gel và hòa tan các thành phần.

Quy trình bào chế: vì là chế phẩm gel nên không thể tiến hành lọc giai đoạn cuối và dược chất không bền với nhiệt nên cũng không thể dùng phương pháp nhiệt ẩm. Do đó quy trình sản xuất thuốc gel này, cần thực hiện theo quy trình vô khuẩn và tiệt khuẩn từng giai đoạn.

  • Trước tiên, dụng cụ, trang thiết bị pha chế cần được tiệt khuẩn.
  • Carbomer 940 được ngâm trương nở trong nước, sau đó thêm dung dịch NaOH 10% để trung hòa gel đến pH xấp xỉ 7. Sẽ thấy độ nhớt của gel tăng lên đáng kể.
  • Gel carbopol tạo thành sẽ được đem đi hấp tiệt khuẩn ở 121 độ C trong 15 phút.
  • Dược chất, và các tá dược còn lại như Benzalkonium clorid và Dinatri edetat sẽ được hòa tan vào lượng nước thích hợp (khoảng 40 ml). Dung dịch tạo thành sẽ được đem lọc tiệt khuẩn bằng màng lọc cellulose acetate kích thước 0.2 mcm.
  • Dung dịch dược chất tạo thành được đem phối hợp với gel đã được tiệt khuẩn. Quá trình khuấy cần thực hiện nhẹ nhàng và tuân theo nguyên tắc 1 chiều để tránh bọt tạo thành. Sau đó bổ sung nước đến vừa đủ thể tích 100 ml.
  • Gel thuốc tạo thành được đóng typ và dán nhãn.

Tham khảo thêm: Polyquaterium là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

 tài liệu tham khảo: 

  • Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Siân C Owen , Sổ tay tá dược “excipient” chuyên luận “tá dược Benzalkonium Chloride
  • Tak D, Rimpy, Kumar T, Ahuja M. “Optimization of the Interaction between Diclofenac and Ibuprofen with Benzalkonium Chloride to Prepare Ocular Nanosuspension”. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2019;13(4):301-309
  • Link pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849291/
  • Slide bài giảng học phần bào chế 2- slide “thuốc qua da”- PGS.TS Vũ Thị Thu Giang- trường Đại học Dược Hà Nội.

1 BÌNH LUẬN

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây