Chlohexidin là tá dược gì? Ứng dụng trong sản xuất dược phẩm

Tá dược Chlohexidin
Hình ảnh: Tá dược Chlohexidin

Danh pháp trong dược điển

Tên phổ biến:

  • Dược điển Anh: Chlorhexidine Acetate, Chlorhexidine Gluconate Solution, Chlorhexidine Hydrochloride
  • Dược điển Nhật: Chlorhexidine Gluconate Solution, Chlorhexidine Hydrochloride
  • Dược điển Mỹ: Chlorhexidine Gluconate Solution
  • Dược điển châu Âu: Chlorhexidine diacetate, Chlorhexidine digluconate Solution, Chlorhexidine dihydrochloride

Chlohexidin thường được coi là muối hydrocloride, gluconate hoặc acetate. Rất nhiều các Dược điển của các nước có chứa chuyên luận về tá dược này.

Tên thương mại khác:

Ngoài tên chính thức trong Dược điển chlohexidin còn có các tên gọi khác như 1,6-bis[N0-(p-Chlorophenyl)-N 5-biguanido]hexane; N,N00-bis(4-chlorophenyl)-3,12-diimino-2,4,11,13-tetraazatetradecanediimidamide; chlorhexidini diacetas; chlorhexidini digluconatis solutio; chlorhexidini dihydrochloridum; 1,6-di(40-chlorophenyldiguanido)hexane; 1,1’-hexamethylene-bis[5-(p-chlorophenyl)biguanide].

Công thức hóa học của Chlohexidin

Tên hóa học: 1E-2-[6-[[amino-[[amino-[(4-chlorophenyl)amino]methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-[(4-chlorophenyl)amino]methylidene]guanidine

Công thức cấu tạo của

Khối lượng phân tử: 505.48

Cấu trúc hóa học:

Công thức hóa học của Chlohexidin
Công thức hóa học của Chlohexidin

Tính chất đặc trưng của Chlohexidin

Hình thức: chlohexidin là các bột kết tinh với màu trắng, vị đắng và không mùi.

Hoạt tính kháng khuẩn: chlohexidin và các muối của nó có khả năng chống lại các vi khuẩn gram âm, gram dương và các tổ chức vi sinh khác. Tại nồng độ thấp, thông thường chlohexidin được ứng dụng trong vai trò là chất bảo quản hoặc là chất sát trùng. Muối của chlohexidin là tác nhân diệt vi khuẩn rất nhanh. Tuy nhiên các loài như proteun, pseudomonas là ít nhạy cảm hơn với tá dược này. Chlohexidin không có khả năng chống lại các vi khuẩn sinh acid, vi khuẩn sinh bào tử hoặc một vài loại nấm. Chlohexidin và các muối của nó có hiệu quả chống lại các virus có lớp vỏ lipid như adenovirus, herpes virus và virus cúm. Hoạt động kháng khuẩn tối ưu diễn ra tại pH môi trường từ 5 đến 7. Tại pH lớn hơn 8, dạng base của chlohexidin bị kết tủa trong môi trường nước.

Với các vi khuẩn tích điện dương: chlohexidin có hiệu quả với hầu hết mọi vi khuẩn này với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong khoảng từ 1 đến 10 mcg/ ml. Mắc dù vậy với một số vi khuẩn ít nhạy cảm hơn như streptococus faecalis thì nồng độ MIC sẽ phải cao hơn.

Bảng dưới đây mô tả nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của chlohexidin đối với một số vi khuẩn gram dương.

MIC của Chlohexidin đối với một số vi khuẩn gram dương
MIC của Chlohexidin đối với một số vi khuẩn gram dương

Vi khuẩn gram âm: các muối của chlohexidin ít hiệu quả với các vi khuẩn gram âm hoăn các loại gram dương. Cụ thể, nồng độ ức chế tối thiểu với các loài vi khuẩn này phải từ 1 đến mcg/ ml, thậm chí một số vi khuẩn thuộc nhóm pseudomonas đặc biệt là trực khuẩn mủ xanh còn có khả năng đề kháng với chất bảo quản này. Việc phối hợp chlohexidin acetate với các có chất sau có thể làm tăng hiệu quả chống lại trực khuẩn mủ xanh như benzalkonium chloride; benzyl alcohol; bronopol; edetic acid; phenylethanol, and phenylpropanol. Bảng dưới đây mô tả nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của chlohexidin  đối với các vi khuẩn gram âm.

MIC của Chlohexidin đối với một số vi khuẩn gram âm
MIC của Chlohexidin đối với một số vi khuẩn gram âm

Với vi nấm: các muối của chlohexidin có hoạt tính chậm chống lại các loại nấm mộc và nấm men và nó cũng ít có khả năng ức chế các loại vi nấm hơn so với vi khuẩn. Bảng dưới đây mô phỏng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của chlohexidin  với một số loại nấm.

MIC của Chlohexidin đối với một số loại nấm
MIC của Chlohexidin đối với một số loại nấm

Với bào tử: các muối chlohexidin bị mất hoạt tính với các vi sinh vật này tại nhiệt độ phòng. Tại nhiệt độ từ 98 đến 100 độ C, tá dược này có hoạt tính tương đối với các bào tử ưa nhiệt.

Nồng độ tạo micell tới hạn (CMC) xấp xỉ 0.6% khối lượng trên thể tích) phụ thuộc vào các ion khác có mặt trong dung dịch.

Nhiệt độ nóng chảy: tử 132 đến 134 độ C.

Phổ IR: hấp thụ các tia IR nên có phổ hồng ngoại đặc trưng với các bước sóng cực đại và cực tiểu lần lượt là 1447, 1434, 1462, 1486, 1673, 1722, 1944, 1931, 1956, 2003, 2049, 2158, 2182, 2313, 2297, 2313, 2458, 2484, 2470. Hình dưới là phổ hấp thụ hồng ngoại của chlohexidin:

Hình ảnh: Phổ hấp thụ hồng ngoại của Chlohexidin
Hình ảnh: Phổ hấp thụ hồng ngoại của Chlohexidin

Các ứng dụng của Chlohexidin trong xây dựng công thức và kỹ thuật bào chế

Chlorhexidine được sử dụng làm chất bảo quản và thuốc sát trùng.

Chlorhexidine được ứng dụng rộng rãi trong các công thức dược phẩm trên toàn thế giới nhờ vào tính chất sát khuẩn tốt của nó. Mặc dù nó được sử dụng chính làm chất sát khuẩn, Chlorhexidine cũng được sử dụng làm chất bảo quản trong một số công thức bào chế.

Với vai trò làm tá dược, các muối của Chlorhexidine được sử dụng chính làm chất bảo quản cho các công thức thuốc nhỏ mắt tại nồng độ khoảng 0.01% khối lượng/ thể tích. Dạng muối gluconate hoặc acetate thường được sử dụng với mục đích này. Dung dịch với nồng độ 0.002 đến 0.006% (khối lượng trên thể tích) của Chlorhexidine được sử dụng làm chất khử trùng cho các phiến kính ưa nước.

Với nhiễm trùng da, Chlorhexidine được sử dụng với nồng độ 0.5% (khối lượng trên thể tích) trong 70% ethanol (thể tích trên thể tích) và phối hợp với chất tẩy rửa khác dùng trong phẫu thuật với nồng độ 4% (khối lượng trên thể tích). Các muối của tá dược này cũng được dùng trong các kem sát khuẩn tại chỗ, nước súc miệng, gel nha khóa và trong các ống thông tiết niệu, bàng quang vô trùng.

Ngoài ra, các muối của Chlorhexidine cũng được sử dụng như là thành phần của các dạng thuốc kem, phun mù, thuốc và các miếng dán y tế.

Các tiêu chuẩn trong Dược điển

Chlohexidin có các chuyên luận riêng trong nhiều dược điển. Trong dược điển Nhật, châu Âu và Mỹ, tá dược này được đánh giá trên các thử nghiệm về định tính, tính chất, giá trị pH, mật độ khối tương đối, tạp 4-chloroaniline, các tạp chất liên quan, mất khối lượng do làm khô, tro sulfate, kim loại nặng, tạp arsen và định lượng.

Bảng dưới đây mô tả các tiêu chuẩn của Chlohexidin trong các Dược điển Mỹ (USP 32), dược điển Nhật  (XV) và dược điển châu Âu (6.0).

Tiêu chuẩn của Chlohexidin trong dược điển
Tiêu chuẩn của Chlohexidin trong dược điển

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Chlorhexidine và các muối của nó ổn định ở nhiệt độ bảo quản thông thường khi chúng tồn tại ở dạng bột. Tuy nhiên, chlorhexidine hydroclorid là một muối hút ẩm, hấp thụ đáng kệ độ ẩm của môi trường tại nhiệt độ lớn hơn 37 độ C và độ ẩm tương đối lớn hơn 80%.

Khi tiến hành gia nhiệt lên trên 150 độ C chlorhexidine sẽ bị phân hủy tạo thành 4- cloroaniline. Tuy nhiên chlorhexidine dạng muối hydroclorid lại rất ổn định nhiệt hơn dạng acetat và có thể chịu được nhiệt độ 150 trong 1 giờ mà không có sự hình thành 4- cloroaniline.

Trong dung dịch nước, các muối của chlorhexidine trải qua quá trình thủy phân để tạo thành 4 choroaniline. Quá trình này xúc tác bởi nhiệt độ và pH kiềm. Sau khi được tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm, dung dịch 0,02% khối lượng trên thể tích của chlorhexidine gluconate trong thời gian 30 phút tại nhiệt độ 130 độ C, dung dịch thu được sẽ có khoảng 1.56% chlorhexidine (khối lượng) ban đầu chuyển thành tạp 4-chloroaniline; với dung dịch pH 6.3 và 4.7 nồng độ của tạp 4-chloroanilin sau tiệt khuẩn nhiệt ẩm lần lượt là 0.27 và 0.13% theo nồng độ của dạng gluconate ban đầu. Trong dung dịch nồng độ 0.05% của chlorhexidine, tá dược này ổn định tốt nhất tại pH 5,6.

Khi dung dịch chlorhexidine được tiến hành tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm tạo các thời gian khác nhau và phối hợp các nhiệt độ, tốc độ thủy phân tăng một cách đáng kể tại nhiệt độ trên 100 độ C  và pH tăng hoặc giảm so với pH tối ưu 5.6.

Trong dung dịch được tiệt khuẩn trong nồi hấp với nồng độ 0.01% Chlorhexidine (khối lượng/ thể tích) lượng tạp 4- chloroanilin hình thành được xác định vào khoảng 3^10-5%. Tại những nồng độ thấp hơn, nồng độ của tạp này gần như là không có độc tính.

Dung dịch chlorhexidine và các sản phẩm trong nước có thể được đóng gói trong các bao bì thủy tinh, trai nhựa PP hoặc PE khối lượng riêng cao để bảo vệ tá dược này khỏi ánh sáng mặt trời. Dung dịch chlorhexidine  chứa tạp 4-chloroanilin có thể bị mất màu bởi quá trình polyme hóa các phân tử tạp này.

Các nắp hoặc nút trên miệng lọ không nên được sử dụng trong đóng gói gây ra sự tương tác với Chlorhexidine. Và kết quả, các muối của tá dược này có thể bị bất hoạt.

Để tránh nguy cơ Chlorhexidine bị tạp nhiễm với các vi khuẩn trực khuẩn mủ xanh, dung dịch gốc của tá dược này nên được bảo vệ nhờ việc bổ sung các chất có tính bảo quản cao như ethanol (7% khối lượng trên thể tích) hoặc propan-2-ol (khối lượng trên thể tích).

Các muối của Chlorhexidine và dung dịch của nó nên được bảo quản trong bao bì kín, bảo vệ khỏi ánh nắng mặt trời trong môi trường mát và khô.

Tính tương hợp

Các muối của Chlorhexidine là các cation trong dung dịch và cho nên nó không tương thích với các nguyên liệu anion và xà phòng. Các muối của Chlorhexidine tương thích với các chất diện hoạt cation hoặc không ion hóa. Nhưng tại nồng độ cao các chất diện hoạt, hoạt tính của Chlorhexidine có thể bị giảm đáng kể bởi khả năng bị che kín bởi các micell làm mất khả năng tiếp xúc.

Các muối của Chlorhexidine trong các dung dịch nước có thể bị kết tủa lại khi sử dụng nồng độ cao hơn 0.05% và có sự hiện diện của các acid vô cơ, các acid hữu cơ đặc trưng và các muối của benzoates, bicarbonates,

borates, carbonates, chlorides, citrates, iodides, nitrates, phosphates, and sulfates. Tại nồng độ dưới 0.01% (khối lượng trên thể tích), khả năng kết tủa này gần như không thể xảy ra.

Các cơ chất khác không tương thích với muối của Chlorhexidine bao gồm các nguyên liệu nhớt cao như acacia, natri alginate, natri carboxymethylcellulose, tinh bột và tragacath. Nó cũng không tương thích với các chất màu triarylmethan, chloramphenicol, đồng sulfate, fluorescein natri, formaldehyde, bạc nitrate, và kẽm sulfate

Các tương tác cũng đã vừa được báo cáo giữa muối Chlorhexidin gluconate và hydrogel poly(2-hydroxyethyl methacrylate) cái là một thành phần của kính áp trong thân nước

Tính an toàn

Chlorhexidin và các muối của nó được sử dụng rộng rãi, với các sản phẩm chủ yếu là sát khuẩn tại chỗ. Với vai trò là tá dược, Chlorhexidin được sử dụng phổ biến làm chất bảo quản trong các công thức thuốc nhỏ mắt.

Các nghiên cứu trên động vật cũng chỉ ra rằng, các độc tính đường uống cấp tính của Chlorhexidin là rất thấp với ít hoặc không hấp thu qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, con người có thể tiêu thụ lên đến 2g Chlorhexidin hằng ngày trong vòng 1 tuần mà không có các triệu chứng bất lợi, nhưng Chlorhexidin không được sử dụng làm tá dược với các thuốc dùng qua đường uống hấp thu vào cơ thể.

Các báo cáo cũng cho thấy rằng, có rất nhiều các tá dụng hệ thống xuất hiện ở người khi sử dụng Chlorhexidin qua đ   ường uống. Tương tự, việc sử dụng tạo chỗ của Chlorhexidin hoặc muối của nó cũng cho thấy các bằng chứng của việc hấp thu qua da của tá dược này. Mặc dù, những trường hợp như này rất hiếm khi được sử dụng rộng rãi.

Trong các dạng bào chế đường mắt, các kích ứng kết mạc có thể xuất hiện với dung dịch chlorhexidine có nồng độ trên 0.1% (khối lượng trên thể tích). Khi mắt bị tiếp xúc với dung dịch 4% tá dược này, giác mạc sẽ bị tổn thương.

Các dung dịch nước của Chlorhexidin được khuyến cáo sử dụng ở nồng độ 0.05% (khối lượng trên thể tích) khi dùng với niêm mạc. Tại nồng độ này, không hề có các tác dụng kích ứng trên mô mềm hoặc ảnh hưởng đến quá trình hồi phục vết thương. Nồng độ muối gluconate nồng độ 1% khối lượng trên thể tích được sử dụng phổ biến trong các dạng kem, lotion hoặc các dung dịch sát khuẩn.

Nhỏ trực tiếp Chlorhexidin trên tai có thể gây ra các độc tính. Khi sử dụng tá dược này trong các chế phẩm nha khoa, các tổn thương răng hoặc miệng có thể xuất hiện.

Sử dụng Chlorhexidin ở não hoặc màng não là cực kì nguy hiểm.

Độc tính trên động vật

  • LD50 (mouse, IP): 0.04 g/kg(33)
  • LD50 (mouse, oral): 2.52 g/kg
  • LD50 (rat, IP): 0.06 g/kg
  • LD50 (rat, IV): 0.02 g/kg
  • LD50 (rat, oral): 9.2 g/kg

Phương pháp sản xuất Chlohexidin

Chlorhexidin được sản xuất bằng cách ngưng tụ polymethylene bisdicyandiamide với 4-chloroaniline hydrochloride hoặc bẳng ngưng tụ của 4-chlorophenyl dicyandiamine và hexamethylenediamine dihydrochloride. Chlorhexidin cũng có thể được tổng hợp từ một chuỗi các phản ứng của biguanide.

Công thức chứa tá dược Chlohexidin

Kem đánh răng ngừa sâu răng:

Kem đánh răng chứa Chlohexidin
HÌnh ảnh: Kem đánh răng chứa Chlohexidin

Các thành phần trong công thức:

  • Natri monofluorophosphat (0,76%)
  • Propylen glycol
  • Chlorhexidin
  • glycerin
  • PEG/PPG 116/66
  • PEG 12
  • PVP
  • Silica
  • Chất thơm
  • Natri laurylsulfat
  • Tetranatri pyrophosphat
  • Hydrogen peroxid
  • Dinatri pyrophosphat
  • Natri saccarin
  • Succrose
  • Acid phosphoric
  • Nước.

Phân tích vai trò các thành phần trong công thức:

  • Natri monofluorophosphat (0,76%): ngăn ngừa sâu răng, bổ sung flo cho răng để chuyển hydroxy apatite trong cao răng tạo thành flouroapatid- một chất rất bền dưới các tác nhân như acid hoặc vi khuẩn
  • Propylen glycol, PEG/PPG 116/66, PEG 12L: để hòa tan chất bảo quản Chlorhexidin. Nó cũng có khả năng bảo quản khi sử dụng với nồng độ thích hợp.
  • Chlorhexidin: chất bảo quản, ức chế sự phát triển của vi sinh vật trong chế phẩm. Giúp kem đánh răng này đạt được chỉ tiêu về giới hạn vi sinh vật. Ngoài ra, Chlorhexidin còn có khả năng ức chế sự phát triển vi sinh vật trong răng miệng, loại bỏ mảng bám và hạn chế được sâu răng.
  • PVP: chất làm đặc cho kem đánh răng này. Tạo cho chế phẩm đặc tính lưu biến thích hợp. Dễ dàng lấy ra khỏi typ và bám tốt trên bàn trải cũng như phân tán đều trên răng.
  • Calci pyrophosphat, silica: các hạt mài mòn, ma sát với răng để loại bỏ mảng bám và làm sạch răng.
  • Chất thơm: tạo hấp dẫn và khử mùi hôi cho miệng.
  • Tetranatri pyrophosphat và dinatri pyrophosphate: tạo các phức với các ion tạo tủa trong răng và giúp loại bỏ mảng bám trên răng miệng.
  • Hydrogen peroxid: chất có hoạt tính với vai trò làm trắng răng.
  • Succalose: đưòng hóa học, có vai trò tạo vị ngọt cho chế phẩm do dùng tại miệng. Dùng đường hóa học nên nó sẽ không cung cấp năng lượng cho vi khuẩn trong miệng để gây sâu răng.
  • Acid phosphoric: điều chỉnh pH thích hợp cho chế phẩm, giảm kích ứng và tạo pH thuận lợi cho quá trình khử khoáng ở răng.
  • Nước: môi trường phân tán, hòa tan, trương nở các thành phần trong công thức.

Các nghiên cứu về tá dược Chlohexidin

Nghiên cứu về tá dược Chlohexidin
Nghiên cứu về tá dược Chlohexidin

Tên nghiên cứu: so sánh tác dụng của các dung dịch của Chlorhexidin với các nồng độ 0.06%, 0.12% và 0.2% trên các mảng bám, chảy máu chân răng và các tác dụng không mong muốn trên một mô hình viêm nướu thực nghiệm: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi và song song.

Tên tác giả: Maliha Haydari 1, Ayse Gul Bardakci 1, Odd Carsten Koldsland 1, Anne Merete Aass 1, Leiv Sandvik 1, Hans R Preus

Nội dung nghiên cứu: Chlorhexidine là phương pháp hiệu quả trong việc điều trị các mảng bám ở răng. Mục đích của nghiên cứu này là so sánh tác dụng ức chế mảng bám và viêm nướu của các sản phẩm trên thị trường có chứa các nồng độ khác nhau 0,2%, 0,12% và 0,06% của chlorhexidine trong một mô hình viêm nướu thực nghiệm biến đổi.

Phương pháp: Trong ba nhóm tình nguyện viên khỏe mạnh, các mảng viêm nướu thực nghiệm được tạo ra và theo dõi trong 21 ngày, đồng thời các mảng này được điều trị bằng các dung dịch trên thị trường với các nồng độ 0,2%, 0,12% và 0,06%  của chlorhexidine. Một phần tư hầm trên của mỗi người tham gia chỉ nhận được nước súc miệng, trong khi một tư hàm trên bên trái phải được súc miệng và vệ sinh răng miệng cơ học. Việc tuân thủ của người tình nguyên và các tác dụng không mong muốn được theo dõi ở các ngày thứ 7, 14 và 21. Các mảng bám và viêm lợi được quan sát ở thời điểm ban đầu và ngày 21.

Kết quả: Các sản phẩm súc miệng có chứa 0,2% chlorhexidine thu được số mảng bám thấp hơn (có ý nghĩa thống kê) so với các nước súc miệng với nồng độ 0,12 và 0,06% sau 21 ngày sử dụng, trong khi không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tác dụng của hai loại này.

Kết luận: Nước súc miệng với nồng độ 0,2% chlorhexidine có tác dụng ngăn ngừa mảng bám răng tốt hơn (có ý nghĩa thống kê) so với dung dịch 0,12% và 0,06%.

Tài liệu tham khảo

Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Siân C Owen , Sổ tay tá dược “Handbook of Pharmaceutical Excipients” chuyên luận “tá dược chlorhexidine”

Haydari M, Bardakci AG, Koldsland OC, Aass AM, Sandvik L, Preus HR. Comparing the effect of 0.06% -, 0.12% and 0.2% Chlorhexidine on plaque, bleeding and side effects in an experimental gingivitis model: a parallel group, double masked randomized clinical trial. BMC Oral Health. 2017 Aug 18;17(1):118. doi: 10.1186/s12903-017-0400-7. PMID: 28821290; PMCID: PMC5562977.

Xem thêm:

Ngày viết:
Dược sĩ Phạm Chiến là sinh viên K71 trường Đại Học Dược Hà Nội. Anh theo học chuyên ngành Công nghiệp dược. Đam mê của anh là có thể xây dựng và tối ưu các công thức bào chế để đem lại hiệu quả sản phẩm cao nhất tới người dùng.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây